Durante 136 episodios como habitual en las temporadas 1-6, luego para apariciones en las temporadas 8, 9 y 10, O’Toole interpretó a Martha Kent, la madre adoptiva de Clark Kent (y eventual política) en el drama televisivo de CW “Smallville”. “Martha era un elemento básico en el programa, siempre estaba allí para apoyar a Clark, pero no tenía miedo de tener sus propios deseos y necesidades. Después de la muerte de su esposo, Jonathan, en el episodio 100 y la quinta temporada, ella asumió la posición de su esposo en el Senado del Estado de Kansas, desarrolló una fuerte relación con Lionel Luthor que intrigó a los fanáticos y persiguió temporalmente a la ciudad como la Reina Roja. Al final de la sexta temporada, terminó convirtiéndose en senadora de los EE. UU. y se mudó de Smallville.
Entre temporadas del programa, Annette ha realizado mucho trabajo teatral, protagonizando producciones fuera de Broadway de “The Seagull” en 2008 y “Southern Comfort” en 2016, entre otras.
Entre su trabajo en “Smallville” y “Virgin River”, O’Toole hizo varias apariciones como invitado y participó brevemente en varios episodios. Interpretó a Susan Emerson en seis episodios de “Halt and Catch Fire” y apareció en un arco de cuatro episodios en la serie de televisión “Punisher” de Marvel. Interpretó a Louise tres veces en la serie de Jim Carrey Showtime “Kidding” y apareció una vez en “Grey’s Anatomy” y “The Good Doctor”.